Ateneo bibliográfico semanal (miércoles 29 de mayo de 2013)

Eur Respir J2013; 41: 1409–1418

Sebastian Lamot

El objetivo de este estudio es conocer las características clínicas, la sobrevida y la presencia de mutaciones del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón y derrame pleural maligno (DPM)

El trabajo se desarrolló en un Hospital Universitario de Taiwan. Estudiaron prospectivamente los derrames pleurales desde junio de 2005 a diciembre de 2010. Se analizaron las características clínicas del paciente, la presencia  de mutaciones del gen del EGFR y la sobrevida.

Recolectaron 448 pacientes con DPM causado por adenocarcinoma de pulmón que se encontraban en estadío IV cuando fueron diagnosticados inicialmente de cáncer de pulmón. El 81,5% de ellos (365) ya presentaban DPM en el momento del diagnóstico de cáncer. El 18,5% restante (83) desarrollaron DPM con la progresión de la enfermedad.

La sobrevida media de los pacientes que ya presentaban DPM al momento del diagnóstico fue de 14,3 meses y la de los que lo presentaron al pregresar la enfermedad fue de 21,4 meses (p 0,001). Había 296 (66,1%) pacientes portadores de mutaciones del EGFR. La tasa de mutaciones entre los pacientes con DPM al momento de diagnóstico y los que lo desarrollaron posteriormente fue de 68,2% y 56,6% respectivamente (p 0,044). La mutación L858R fue más frecuente en el primer grupo (32,6% contra 18,1%; p 0,009). El análisis multivariado mostró que los pacientes que: desarrollaron DPM durante la progresión de la enfermedad, presentaban mutaciones del EGFR y recibieron terapia con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI), tuvieron sobrevida más prolongada.

Los pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadío IV con DPM al momento del diagnóstico tienen una sobrevida más corta y mayor tasa de mutaciones de EGFR, especialmente L858R, que los pacientes que desarrollan DPM durante la progresión de la enfermedad.

Comentarios del ateneo

Se trata de un estudio de pronóstico, realizado con un diseño de cohorte en un centro único (hospital universitario). 

Las preguntas PICO son: a) población: pacientes con adenocarcinoma de pulmón estadío IV en su evaluación inicial, b) intervención: determinación de la mutación EGFR en líquido pleural , c) comparación: wild-type vs mutados para EGFR y d) outcome: supervivencia.

En cuanto a la validez interna del trabajo, el CAT mostró: 1) no correspondía hacer una comparación ciega, independiente, con un test de referencia, en todos los pacientes, 2) hubo un espectro adecuado de pacientes en los que en la práctica clínica se aplicará el examen diagnóstico, 3) siendo un estudio de pronóstico, no se comparó el test con un gold standard sino que se incluyeron todos los pacientes que tenían el test de referencia para calcular supervivencia y 4) se describieron los métodos con el suficiente detalle como para permitir su reproducción

En cuanto a la validez externa, el método de determinación del estado de mutación y el tratamiento con TKI es extrapolable al utilizado en nuestro medio.

Los resultados de este estudio de cohorte  de DPM secundario a adenocarcinoma de pulmón muestran diferencias en las características clínicas de los pacientes que presentaban DPM al momento del diagnóstico y los que lo desarrollaron con la progresión de la enfermedad, a pesar de que todos tenían cáncer en estadío IV. En mi conocimiento, no existen trabajos previos que comparen estas dos situaciones clínicas.

Se debe tener en cuenta que todos los pacientes enrolados en este trabajo son taiwaneses y es sabido que esta población tiene mayor incidencia de mutaciones del gen EGFR. Por tal motivo, estos resultados no pueden ser extrapolados a otros grupos étnicos. Por otro lado, el 82% de los pacientes recibieron terapia con EGFR-TKI, esto explicaría las diferencias en la sobrevida observada respecto otros estudios realizados previos a la aprobación de estos tratamientos.

Puede decirse que la determinación de EGFR en el líquido fue reproducible y que su interpretación es satisfactoria en nuestro contexto clínico. Adicionalmente los resultados son aplicables en nuestra práctica clínica aunque no cambiarían la estrategia de tratamiento, excepto que no haya otro sitio para determinar la expresión de la mutación EGFR. En estos casos, definitivamente los pacientes serán mejor clasificados de acuerdo al resultado del test en líquido pleural.

En conclusión podemos decir que este estudio de cohorte, pese a ser unicéntrico y sin ciego, tiene sólida validez interna, tuvo poder para demostrar que los pacientes mutados EGFR tuvieron mejor supervivencia que los wild-type y tiene validez externa que lo hace aplicable a nuestro contexto. El estudio demostró además que los pacientes que debutan con derrame pleural tienen mayor prevalencia de  EGFR y mejor supervivencia que aquellos que lo desarrollan más tardíamente.

Estos resultados sugieren que en todo paciente con  derrame pleural asociado a denocarcinoma de pulmón debería solicitarse la mutación EGFR. 

Nuevo webinar de la International Association for the Study of Lung Cancer

www.iaslc.org

SEMINARIO INTERNACIONAL DE BRONCOSCOPIA INTERVENCIONISTA

Las ventajas de unirse al ACCP

ABSTRACTS ENVIADOS AL CHEST 2013

Bronchodilator response in chronic obstructive pulmonary disease

Martín V, Lamot S, Solís M, Villa J, Itcovici N, Delgado C, Quadrelli S

Using the lower limit of normal for the FEV1/FVC ratio changes the prevalence of airway obstruction in a hospital based-population

Martin V, Heres M, Lamot S, Solís M, Itcovici N, Quadrelli S

Preferred and actual involvement of advanced lung cancer patients in treatment decision-making

Jordan P, Itcovici N, Heres M, Lamot S, Hernández M, Martín V, Quadrelli S

Factors influencing delays in the diagnosis and treatment of lung cancer.

Itcovici N, Jordan P, Heres M, Lamot S, Solís M, Villa J,Hernández M, Quadrelli S

GLOBAL CASE REPORTS ENVIADOS AL CHEST 2013

Coccidiodiomycosis Associated Multiple Pulmonary Cavitation in an Immunocompetent Young Man.

Villa J, Itcovici N, Hernández M, Lamot S, Solís M, Duré T, Quadrelli S

“Unmasked” Tuberculosis associated to Immune Reconstitution Syndrome presenting as a solitary pulmonary nodule.

Itcovici N, Lamot S, Villa J, Heres M, Solís M, Quadrelli S

Muscle weakness in acute intermittent porphyria

Vanina Martin, Marco A. Solis, Cesar Delgado, Marcela Heres, Marcos Hernandez, Nicolas Itcovici, Sebastian Lamot, Josefina Villa, Silvia Quadrelli

Pulmonary Cryptococcosis in a patient with lung untreated cancer

Marco A. Solis, Marcos Hernandez, Vanina Martin, Nicolas Itcovici, Sebastian Lamot, Silvia Quadrelli

Chronic Obstructive Pulmonary Disease in a18 year-old non-smoker man.

 Lamot S, Solis M, Itcovitci N, Martin V, Heres M, Quadrelli S.

seminario broncoscopía intervencionista

ATENEO SEMANAL (11/3/2013)

Neumonía cavitada con derrame pleural en paciente HIV+

Paciente hospitalizado, varón, 44 años de edad que consulta por fiebre y tos. Presentaba desde 15 dias previos al ingreso un cuadro caracterizado por astenia hiporexia, pérdida de peso, fiebre,  tos seca.  Desde tres meses antes refería pérdida de peso involuntaria y registros febriles intermitentes. La semana anterior a su internación los síntomas se hicieron más marcados y apareció fiebre alta persistente (39-40°C). 

El paciente no es ni fue tabaquista, no tuvo viajes recientes ni exposición a animales. No recibe drogas de prescripción ni refiere consumo de drogas recreacionales. No tiene antecedentes médicos de relevancia.

Al examen físico se encuentra un paciente debilitado, adelgazado, taquicárdico, febril. La auscultación pulmonar muestra signos de derrame pleural izquierdo y disminución de los ruidos respiratorios en todo ese hemitórax. La RxTx y la TAC de ingreso muestran derrame pleural izquierdo moderado y una condensación homogénea, de límite inferior bien definido con imágenes de menor densidad radiológica en su interior. El laboratorio muestra anemia, una reacción para VDRL positiva y una serología reactiva para HIV (que se recibió después de iniciado el primer tratamiento ATB).

El paciente inicio tratamiento con  AMS/claritromcina (interpretado como neumonía de la comunidad presumiblemente bacteriana) pero persistió con registros febriles diarios, vespertinos. (39-40°C). Se solicito punción guiada bajo guía ecográfica pero no se obtuvo líquido durante el procedimiento. Los hemocultivos y directos y y cultivos de espuro fueron negativos. Al tercer dia de internacion, presento progresion semiologica del derrame pleural; se realizó toracocentesis diagnostica y se realizó una FBC con BAL. Se agregó una vez realizada la FBC, vancomicina-tazonam, tratamiento antituberculoso y TMS.

La punción pleral mostró un exudado no complicado con cultivos negativos. A las 48 hs el BAL demostró la presencia de Pneumocystis jiroveci con todos los demás cultivos negativos. Se suspendió vancomicina-tazonam. El paciente evolucionó favorablemente en una semana (desaparición de la fiebre, disminución de los infiltrados).

Preguntas del ateneo:

1. La presencia de una condensación y el derrame pleural son compatibles con PCP?
2. A pesar de la negatividad del BAL: se debe mantener tratamiento antibiótico?

Conclusiones de la discusión del ateneo

• Si bien las manifestaciones más típicas de PCP son los infiltrados reticulares simétricos, ya desde el comienzo de la epidemia se describieron manifestaciones “inusuales”.
• Las más comunes de estas manifestaciones infrecuentes no son las que presenta nuestro paciente sino neumotórax (uni o bilateral), imágenes quísticas o adenopatías. Sin  embargo ya en los años 80 se han descripto lesiones focalizadas de tipo granulomatoso y ocasionalmente, extensa necrosis y cavitación como tiene este paciente 
• Las principales teorías para la presencia de todo tipo de lesiones quísticas o cavitarias en el PCP son: 1) que la neumonitis intersticial produce quistes por la liberación de proteasas elastolíticas por los macrófagos activados, 2) que se produce necrosis isquémica por la invasión vascular por el Pneumcysris, 3) que sea debido a la alteración estructural de episodios infecciosos previos o concomitantes de otras gér,es y 4)  que contribuya el barotrauma en los pacientes ventilados. Cualquiera de los factores mencionados podrían justificar la extensa condensación con cavitación en nuestro paciente aunque sólo fuera infección por Pneumocystis, pero en toda la literatura se cita la necesidad de descartar co-infecciones,. Es cierto que el paciente no tiene ninguno de los factores de riesgos para cavitación asociados a PCP (TBQ, uso de drogas iv e infecciones repetidas, especialmente PCP previo) (Ferré C et al. Lung cavitation associated with Pneumocystis carinii infection in the acquired immunodeficiency syndrome: a report of six cases and review of the literature. Eur Respir J, 1994, 7, 134–139)

• Antes de  1996, los pacientes con PCP y HIV positivo eran más frecuentemente varones que mantenían sexo con varones. En el periodo post-HAART es más probable que la infección por PCP signifique (como en este paciente) su primera admisión hospitalaria y la primera oportunidad en que se les hace diagnóstico de infección por VIH. Esto se debe a que los pacientes pueden haber esperado mucho tiempo hasta buscar atención médica porque sus síntomas no eran invalidantes y en general, al no tener diagnóstico no estaban recibiendo profilaxis para PCP
• La neumonía bacteriana continua siendo una comobirlidad importante en pacientes HIV positivos. Antes del uso del HART (y presumiblemente todavía ahora en pacientes no tratados con antiretrovirales) Streptococcus pneumonia era la causa más común. La presencia de HIV está asociada a un aumento de 1000 veces la posibilidad de infección invasiva.
• En el estudio de  Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group pre-ART, en 1130 adultos con HIV se registraron 237 episodios de neumonía bacteriana (5.5 por 100 personas años vs 0.9 por 100 personas/año en no HIV positivos). En este estudio la neumonía bacteriana fue la causa más común de infección respiratoria y la mortalidad de la neumonía fue cinco veces más alta. (Hirschtick RE et al: N Engl J Med 1995;333:845–851). La incidencia fue independiente del nivel de CD4 y de la historia previa de enfermedad neumocócica. Otros estudios han mostrado un riesgo 35 veces  mayor de padecer enfermedad neumocócica en HIV positivos y altas tasas de neumococos resistentes.
• El esputo inducido es un excelente método para el diagnóstico de PCP, aunque conlleva el riesgo de la exposición del personal de salud. Sin embargo en un paciente en que la sospecha incluía otros gérmenes (únicos o asociados) y en que la condición clínica era muy comprometida y requería diagnóstico rápido, la broncoscopía pareció el método de elección como primer procedimiento
• Si bien el derrame pleural no es habitual, lo presentan aproximadamente 2% de los pacientes con HIV. Las causas más comunes son los derrames paraneumónicos o el empiema, la tuerculosis y el sarcoma de Kaposi. También debe considerarse la posibilidad del linfoma no-Hodgkin. Pneumocustis es una causa excepcional, pero está descripta e la literatura (Light & Hamm  Pleural disease and acquired immune deficiency syndrome Eur Respir J 1997; 10: 2638–2643)
• La forma de presentación clínica hacía altamente probable que pese al hallazgo del Pneumocystis estuviéramos en presencia de una infección bacteriana asociada. Sin embargo el BAL era negativo y el paciente no había respondido ni a amoxi-claritro ni a vanco-tazonam. Nuestra posición inicial era no retirar los ATB, pero al retirarlos, el paciente solamente con TMS (y tratamiento antiTBC) mejoró notablemente. Por lo cual pese a las consideraciones epidemiológicas y clínicas mencionadas, la infección bacteriana parece poco probable.
• El rendimiento diagnóstico de la broncoscopía en pacientes con esputo negativo está alrededor del 80% en distintas series,, pero estos resultados sólo se alcanzan con el cultivo ya que el directo puede tener rendimientos tan bajos como el 15%  (Respir Med. 1995 89(9):621-3). Por esta razón creemos que no debe descartarse la TBC hasta que no estén listos los cultivos

En conclusión decidimos:

• Aceptar el diagnóstico de PCP como única infección y tratar con TMS pero cubriendo TBC hasta la llegada de los cultivos del BAAR
• Vigilar la evolución y ante la menor sospecha de recidiva del derrame o empeoramiento de los infiltrados, reconsiderar la suspensión de antibióticos para infecciones bacterianas.
• Mantener al paciente hospitalizado hasta que estabilice la condición clínica dado que la mortalidad de la PCP en los pacientes con infecciones graves como la presente puede alcanzar el 20%