N Engl J Med 2014;370:2083-92. DOI:
10.1056/NEJMoa1402582
Marco Antonio Solis
Introducción
Dos de tres estudios fase 3 con Pirfenidona, un antifibrótico de
administración oral, han demostrado una reducción en la progresión de la
enfermedad, medida por la declinación de la capacidad vital forzada (FVC) o la capacidad vital, en pacientes con
fibrosis pulmonar idiopática (FPI), el tercer estudio no pudo alcanzar el mismo
objetivo.
Propósito
Este estudio intenta confirmar el efecto beneficioso de la Pirfenidona
en la progresión de la FPI. El objetivo primario era el cambio en la FVC o muerte
del paciente a la semana 52. Los objetivos secundarios eran: el cambio en
metros recorridos en el test de caminata de 6 minutos, la sobrevida libre de
enfermedad, el grado disnea y muerte por cualquier otra causa o por FPI
Fuente de información:
Este estudio se realizó en 127 centros de 9 países (11 en Australia, 6
en Brasil, 2 en Croacia, 5 en Israel, 5 en México, 2 en Nueva Zelanda, 8 en Perú,
1 en Singapur y 87 en USA). Pacientes entre 40 y 80 años con diagnóstico
confirmado de FPI.
Evaluación de datos:
En este estudio fase 3 se randomizaron 555 pacientes con FPI en dos
grupos, el primero recibió Pirfendona (2403 mg por día) y el segundo grupo
placebo por 52 semanas. El fármaco en estudio se administró con las comidas en
tres dosis igualmente divididas que fueron en ascenso progresivo hasta alcanzar
la dosis de 2403 mg a la semana 2. No se permitió ninguna otra medicación
concomitante para la FPI durante el estudio.
Las evaluaciones que comprendían examen físico y laboratorios se
realizaron en la visita inicial y en las semanas 2, 4, 8, 13, 26, 39 y 52. Las
pruebas de función pulmonar, la tolerancia al ejercicio y el grado de disnea se
evaluaron en la visita inicial y en las semanas 13, 26, 39 y 52.
Resultados:
Se redujo en un 47.9% la proporción de
pacientes que presentaron una reducción del FVC en un 10% del predicho o habían
muerto en el grupo tratado con Pirfenidona en relación al grupo placebo. También se
evidenció un incremento relativo del 132.5% en la proporción de pacientes sin
declinación del FVC (p<0.001). La Pirfenidona redujo la declinación
en la distancia recorrida en el test de caminata de 6 minutos (p=0.04) y mejoró
la progresión libre de enfermedad (p>0.001). No hubo cambios significativos entre
ambos grupos en relación a la escala de disnea (p=0.16) o en la tasa de muerte por otras causas
(p=0.10) o por FPI (p=0.23). Sin embargo
en un análisis que incorpora los resultados de los otros dos trabajos fase 3
previos, las diferencias entre los grupos en relación a muertes por otras
causas (p=0.01) y por FPI (p=0.006) fueron significativas. Los efectos adversos
más comunes en el grupo con Pirfenidona fueron gastrointestinales y cutáneos
pero no fueron causa de abandono de la medicación.
Conclusión
El grupo que fue tratado con Pirfenidona
comparado con el grupo placebo, redujo la progresión de la enfermedad,
reflejado en la función pulmonar, tolerancia al ejercicio y progresión libre de
enfermedad en paciente con FPI. El tratamiento ha presentado efectos colaterales
leves sin defunciones
Comentarios del ateneo:
La Fibrosis Pulmonar Idiopatica (FPI) es una
patología crónica progresiva, caracterizada por una pérdida irreversible de la
función pulmonar. A pesar de que presenta periodos de estabilidad clínica la
progresión de la enfermedad es inevitable. El pronóstico es muy malo con una
tasa de sobrevida de 5 años, similar a la de múltiples patologías oncológicas.
La Pirfenidona es un antifibrótico oral que ha
sido evaluado para el tratamiento de FPI en tres estudios randomizados,
controlados, fase 3. Uno de estos tres estudios realizado en Japón y otros dos
fueron multicéntricos, llamados CAPACITY 004 y 006, en el estudio japonés se
vio reducción en la declinación de la FVC
y mejoría en la progresión libre de enfermedad a la semana 72 y en uno
de los CAPACITY, el 004 se confirmó la misma respuesta en el FVC a la semana 52
pero no el 006. Este estudio (ASCEND) randomizado, doble ciego, placebo Vs control
se realizó para confirmar la eficacia y seguridad de la Pirfenidona para el
tratamiento de FPI
El tratamiento con Pirfenidona ha sido seguro
pero se han evidenciado algunos efectos colaterales gastrointestinales y
cutáneos en grado leve y moderado que han generado abandono del tratamiento en
un 2.2% y 2.9% respectivamente en el grupo de Pirfenidona mientras que el grupo
placebo el 1.1% y 0.4%. Se observaron cambios significativos con respecto a la
elevación de valores de la enzima alaninotransferasa en el grupo tratado con Pirfenidona,
sin embargo esta elevación fue en menos del 3% de los pacientes, fue reversible
y sin consecuencias clínicas significativas.
Los resultados del estudio confirman y amplían
los resultaos de los dos CAPACITY previos (004, 006). En este estudio se
modificaron algunos aspectos de los estudios anteriores como una mayor muestra
de pacientes, incluyendo a pacientes con alto riesgo por progresión de su
enfermedad, por otra parte, se excluyeron a los pacientes con obstrucción al
flujo aéreo (FEV1/FVC < 0.80)
y redujo la línea de base de la DLCO de 35% a 30% del predicho, estos cambios agregaron un 22%
de pacientes al estudio con una DLCO < 35% del predicho. A pesar de estos cambios las características de los
pacientes del ASCEND fueron muy similares a aquellos del CAPACITY y el efecto
evaluado al año de tratamiento fue consistente en los 3 estudios así como en el
japonés
Los hallazgos son muy firmes por la alta tasa
de comprensión y adherencia al tratamiento por parte de los pacientes. La
medición del FVC y el test de caminata de 6 minutos son altamente confiables,
válidos y son mediciones sensibles para evaluar el estado de la enfermedad y son
predictores independientes de riesgo de muerte entres los pacientes con FPI.
El análisis de la mortalidad en las
poblaciones del estudio ASCEND no demostró cambios significativos entre ambos
grupos, posteriormente se unieron las poblaciones del ASCEND y el CAPACITY
demostrando diferencias significativas en la tasa de mortalidad por cualquier
causa y por FPI. El trabajo explica que se realizó esta combinación por que los
pacientes enrolados en este tipo de estudios presentan una baja tasa de
mortalidad y por la necesidad de una mayor muestra de pacientes
Dentro de las limitaciones de este estudio
están:
- Se
enrolaron pacientes con deterioro leve a moderado, abriendo la duda sobre
si el paciente con compromiso severo se puede beneficiar de este
tratamiento
- Armonizar
los criterios diagnósticos de FPI, dado que los estudios fase 3 previos al
ASCEND, se presentaron en la base de criterios diagnósticos de FPI de
guías previas al ultimo concenso
